El Instituto de Investigación del Sida IrsiCaixa ha liderado el estudio de un caso de cáncer de mama triple negativo que demuestra cómo las células cancerígenas presentan múltiples alteraciones genéticas, pero también de proteína y procesos celulares, que les permiten escapar de las defensas del propio cuerpo y las inmunoterapias.
Los resultados publicados en la revista «Nature Communications» demuestran que, aunque la respuesta inmunitaria contra el cáncer se mantiene firme hasta el final de la enfermedad, la complejidad genética de las células cancerígenas y su habilidad para evadir la inmunidad le impiden vencer.
“El seguimiento de la paciente ha sido único tanto por el tiempo de seguimiento como por la cantidad de muestras y parámetros estudiados. Hemos mirado hasta el último rincón del tumor y del sistema inmunitario de la persona durante más de 5 años”, explica Leticia De Mattos-Arruda, oncóloga de IrsiCaixa durante el estudio, autora principal senior del artículo y actualmente en BioNTech.
El cáncer de mama triple negativo es uno de los más agresivos y difíciles de tratar puesto que no responde a los tratamientos clásicos. Sin embargo, la inmunoterapia suele ser una opción para estas pacientes ya que presenta muchas más mutaciones que el resto, y estas lo hacen visible para el sistema inmunitario.
“Queríamos entender cómo logra el sistema inmunitario luchar contra el cáncer en cada etapa de la enfermedad y qué mecanismos hacen que, más adelante, las defensas no sean capaces de vencerlo», remarca De Mattos-Arruda.
Mutación y evasión del sistema inmunitario
El estudio ha contado con 112 muestras de 12 pacientes de cáncer de mama triple negativo metastático, incluyendo tumores primarios y metástasis presentes durante el curso de la enfermedad y en el momento de la autopsia. En el caso de una de estas pacientes se ha podido realizar el seguimiento desde el diagnóstico, pasando por la progresión de las metástasis, y hasta la defunción.
“Hemos estudiado muestras secuenciales de sangre, tumor primario y metástasis con técnicas multiómicas, que permiten acceder a toda la información de los genes, las proteínas e incluso la composición celular de las muestras”, indica Núria de la Iglesia, coautora e investigadora en IrsiCaixa. “Obtener toda esa cantidad ingente de datos y darle un sentido ha sido lo más difícil”.
El filtrado de estos datos ha permitido ver que la variabilidad genética e inmunitaria tanto dentro de cada tumor como entre las diferentes metástasis es muy grande, y que algunos de estos cambios genéticos proporcionan a las células cancerígenas la capacidad de escapar de las defensas del cuerpo.
Los mecanismos a través de los cuales las células las esquivan son muy variados, desde impedir la producción de moléculas inflamatorias que atraen a las células inmunitarias hacia el tumor hasta esconder las proteínas tumorales reconocidas por las defensas.
Sin embargo, lo que es más importante es que el estudio demuestra que estos mecanismos actúan todos a la vez en sinergia dentro del mismo tumor, lo que aboca al progreso de la enfermedad a pesar del continuado esfuerzo del sistema inmunitario para luchar contra él.
Terapias combinadas para combatirla
El equipo ha identificado cuáles son las proteínas tumorales capaces de estimular el sistema inmunitario (denominadas neoantígenos) en cada etapa del proceso de la enfermedad. De esta forma han dibujado un reloj molecular para entender la diversidad tumoral y tener posibles dianas para futuros tratamientos.
“Al profundizar en estas proteínas tumorales, hemos encontrado una mutación en el gen p53 que es especialmente interesante ya que activa las defensas contra el tumor. Esta mutación podría ser la base para el desarrollo de futuras vacunas terapéuticas dirigidas a pacientes que tengan un cáncer de mama triple negativo que presente esta alteración genética”, afirma De la Iglesia.
Sin embargo, los resultados del estudio demuestran que una única terapia no es suficiente. “El cáncer es un proceso dinámico y existen múltiples mecanismos que evolucionan y convergen, incluso dentro de un mismo paciente. Esto demuestra que el enemigo al que nos enfrentamos es muy inteligente”, sostiene De Mattos-Arruda.
“Además, el reloj molecular avanza a ritmos diferentes cuando nos encontramos en etapas avanzadas, haciendo que las terapias de precisión sean más difíciles de aplicar. Por eso es necesario desarrollar terapias que permitan bloquear diversos mecanismos de evasión inmunitaria al mismo tiempo y que ataquen al cáncer por diferentes flancos”, concluye.
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