La infección por coronavirus genera linfocitos B de memoria que mejoran con el tiempo

Una de las preguntas clave de la pandemia es saber el tipo de inmunidad que genera el virus y el tiempo que se mantiene. Hay noticias positivas. La infección produce linfocitos B de memoria que no disminuyen seis meses después. Además, evolucionan. Los anticuerpos que producen tienden a ser más potentes y versátiles, y podrían ser más eficaces contra nuevas variantes.

El paisaje de las defensas contra la covid va completándose prácticamente en directo. Ahora ha aparecido una nueva pieza del puzle, y son buenas noticias. Un trabajo publicado en la revista Nature muestra que la infección no solo genera anticuerpos que duran al menos unos meses, sino también linfocitos B de memoria, células capaces de volver a producirlos ante un nuevo encuentro con el virus.

Las noticias son buenas y, al mismo tiempo, también sorprendentes. A los seis meses de la infección estos linfocitos no disminuyen, incluso pueden aumentar. Además, los anticuerpos que generan tienden a ser de mejor calidad. Algunos tienen más potencia, presentan más variedad en general y parecen ser más eficaces contra algunas variantes del coronavirus.

Es decir, no solo esperan sino que evolucionan. Trabajan en la sombra.

Un paso más allá

“Hemos visto muchos estudios sobre recuentos de anticuerpos y similares en estos últimos tiempos, pero este va a un nivel más profundo y observa a las células B de memoria reales”, escribe el químico Derek Lowe en su blog de la revista Science.

“Se trata de un trabajo muy completo y muy bien hecho que va un paso más allá y añade aún más información a algo que ya íbamos teniendo claro”, resume Marcos López Hoyos, jefe del Servicio de Inmunología del Hospital Marqués de Valdecilla y presidente de la Sociedad Española de Inmunología, “y es que una vez pasada la infección permanecemos al menos un buen tiempo protegidos frente a ella”.

Los investigadores analizaron la sangre de 87 pacientes que habían superado la covid. Las muestras habían sido tomadas unos 40 días después del inicio de los síntomas, pero también seis meses después, aprovechando una visita de seguimiento.

Aunque hemos visto muchos estudios sobre recuentos de anticuerpos, este comienza también analizándolos. Seguían presentes, pero su cantidad se redujo con el tiempo —como otros trabajos ya habían visto— y el poder de neutralización del virus se redujo hasta una quinta parte de la inicial. Sin embargo, “lo que nos interesa especialmente a los inmunólogos”, afirma López Hoyos, “no son tanto los anticuerpos como saber si se desarrollan células de memoria”.

Los anticuerpos presentes en la sangre son proteínas que se producen durante la infección o en el tiempo inmediatamente posterior a ella y luego suelen ir disminuyendo, mientras que las células de memoria son linfocitos T o B capaces de reconocer al virus si este vuelve a presentarse. Aunque no actúen de forma tan inmediata como los anticuerpos circulantes, sí pueden montar una respuesta rápida y potente contra él.

Los linfocitos T actúan contra el virus cuando este ha entrado en las células —protagonizan la llamada inmunidad celular—. Se sabía ya que el nuevo coronavirus los genera y que pueden durar al menos unos meses. Lo que no se sabía bien —aunque ya había algunas evidencias— era si se producían linfocitos B de memoria capaces de producir nuevos anticuerpos, “anticuerpos de los buenos, además”, precisa López Hoyos.

Ahora se sabe mejor. No solo se producían, sino que su cantidad no disminuía a los seis meses. “En promedio, el número de estos linfocitos que producen anticuerpos contra el talón de Aquiles del virus [la parte por la que se une a nuestras células] se mantuvo igual. Eso son buenas noticias porque son los que necesitas si te encuentras al virus de nuevo”, dice Christian Gabler, investigador de la Universidad Rockefeller, en Nueva York, y primer firmante del artículo.

Además, otro trabajo publicado casi en paralelo en la revista Science lo confirmaba: mientras que los linfocitos T disminuían de tres a cinco meses después, los B no solo no se reducían, sino que incluso aumentaban con el tiempo.

El siguiente paso fue estudiar estas células más de cerca, y entonces llegaron sorpresas.

Linfocitos que evolucionan… y mejoran

Hay un término en la jerga inmunitaria llamado “hipermutación somática”. Significa, básicamente, que los linfocitos tienen permiso para mutar, para cambiar. Si todos tuvieran el mismo ADN fabricarían siempre el mismo anticuerpo, y eso los haría inservibles ante tanta y tan variadas amenazas. Para evitarlo, los linfocitos activados se relajan y permiten muchos más cambios de los habituales en la zona que fabrica los anticuerpos. Luego, de entre todo el abanico, se seleccionan los mejores.

Esto suele suceder solo durante la infección aguda, pero los investigadores vieron que el número de mutaciones acumuladas era mayor a los seis meses que un mes después de la infección. Las defensas habían evolucionado con el tiempo y el abanico protector se había hecho mayor.

“Nos sorprendió”, reconoce Michel Nussenzweig, responsable principal de la investigación. “Es algo que suele suceder en infecciones crónicas como con el VIH o virus herpes, en las que el virus persiste en el cuerpo. Pero no esperábamos verlo en este coronavirus, que se piensa que desaparece del organismo una vez la infección se ha resuelto”.

Los investigadores analizaron el comportamiento de varios de estos anticuerpos. Algunos se mostraban más potentes que los iniciales contra ciertas regiones del virus, habían mejorado. Además, como había mayor variedad, probaron si las defensas a los seis meses eran realmente más amplias, si podían ser eficaces contra variantes del virus que han aparecido con el tiempo y que parecen escapar más fácilmente —aunque de forma parcial— a la inmunidad. Esas que amenazan con cambiar la pregunta cuando parecía que ya teníamos las respuestas.

También hubo buenas noticias: mientras que regiones concretas de muchas variantes no eran reconocidas por los anticuerpos iniciales, sí lo hacían por algunos de los nuevos.

Los resultados también tienen matices. El diseño de los experimentos no permite saber cuántas de estas personas habían desarrollado defensas contra las variantes. Además, se realizaron antes de que surgieran las que más preocupan ahora, como la inglesa y la sudafricana, por lo que no fueron analizadas. Y, “aunque las técnicas empleadas son las que hay que hacer en el laboratorio, no podemos conocer su comportamiento exacto en la vida real”, apunta López Hoyos, quien reconoce en cualquier caso que los resultados “son alentadores”.

Esto suele suceder solo durante la infección aguda, pero los investigadores vieron que el número de mutaciones acumuladas era mayor a los seis meses que un mes después de la infección. Las defensas habían evolucionado con el tiempo y el abanico protector se había hecho mayor.

“Nos sorprendió”, reconoce Michel Nussenzweig, responsable principal de la investigación. “Es algo que suele suceder en infecciones crónicas como con el VIH o virus herpes, en las que el virus persiste en el cuerpo. Pero no esperábamos verlo en este coronavirus, que se piensa que desaparece del organismo una vez la infección se ha resuelto”.

Los investigadores analizaron el comportamiento de varios de estos anticuerpos. Algunos se mostraban más potentes que los iniciales contra ciertas regiones del virus, habían mejorado. Además, como había mayor variedad, probaron si las defensas a los seis meses eran realmente más amplias, si podían ser eficaces contra variantes del virus que han aparecido con el tiempo y que parecen escapar más fácilmente —aunque de forma parcial— a la inmunidad. Esas que amenazan con cambiar la pregunta cuando parecía que ya teníamos las respuestas.

También hubo buenas noticias: mientras que regiones concretas de muchas variantes no eran reconocidas por los anticuerpos iniciales, sí lo hacían por algunos de los nuevos.

Los resultados también tienen matices. El diseño de los experimentos no permite saber cuántas de estas personas habían desarrollado defensas contra las variantes. Además, se realizaron antes de que surgieran las que más preocupan ahora, como la inglesa y la sudafricana, por lo que no fueron analizadas. Y, “aunque las técnicas empleadas son las que hay que hacer en el laboratorio, no podemos conocer su comportamiento exacto en la vida real”, apunta López Hoyos, quien reconoce en cualquier caso que los resultados “son alentadores”.

A falta de conocer el alcance, parece demostrado que las defensas generan un repertorio con memoria y mayor flexibilidad, que parecen entrenarse con el tiempo. La pregunta que surge a continuación es evidente: si esto sucede tras la infección, ¿ocurre también con las vacunas? “No lo sabemos. Es algo que habrá que estudiar”, reconoce el inmunólogo. “Por el tipo de respuesta que producen, sería lógico pensar que sí”.

En los intestinos

Había una última incógnita en el trabajo. Si el comportamiento de la inmunidad contra el coronavirus es propio de una infección crónica, de un encuentro continuado con el agresor, ¿podría ser que quedaran restos del virus en algunos lugares del cuerpo una vez resuelta la infección?

Saurabh Mehandru es un médico del aparato digestivo, excompañero de los autores del artículo en la Universidad Rockefeller y actualmente en el hospital Mount Sinai de Nueva York. Ahora volvieron a contactar con él. Mehandru había estado examinando biopsias del intestino de pacientes que se habían recuperado de la infección unos tres meses antes. Como el virus puede invadir también las células intestinales, era un buen recurso para ver si podría seguir presente allí.