Un tratamiento con ARNm rejuvenece temporalmente las defensas en ratones envejecidos

Con la edad, el sistema inmunitario pierde eficacia. Las poblaciones de linfocitos T disminuyen y responden con menor rapidez frente a patógenos, lo que aumenta la vulnerabilidad a infecciones, reduce la eficacia de las vacunas y limita la respuesta a algunos tratamientos contra el cáncer.

Un estudio publicado en Nature por investigadores del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) muestra que es posible reforzar de forma temporal algunas de estas funciones inmunitarias en ratones sin intervenir directamente en el timo, el órgano donde maduran los linfocitos T y que se atrofia progresivamente a lo largo de la vida.

El trabajo describe cómo los investigadores lograron programar transitoriamente células del hígado para que produzcan señales inmunitarias similares a las que normalmente genera el timo. Para ello utilizaron ARNm encapsulado en nanopartículas lipídicas, que induce la producción de señales clave para la supervivencia y maduración de los linfocitos T.

“Si podemos restaurar algo tan esencial como el sistema inmunitario, quizá podamos ayudar a las personas a mantenerse libres de enfermedad durante más tiempo”, señala Feng Zhang, profesor del MIT y autor sénior del estudio.

Según explica a SINC Mirco J. Friedrich, primer firmante del trabajo y antiguo investigador del MIT, el efecto es transitorio. “Por ‘rejuvenecimiento inmunitario’ nos referimos a que funciones clave de un sistema inmunitario envejecido se aproximan a un estado más juvenil mientras dura el tratamiento”, indica. “En ratones de edad avanzada esto se traduce en una mayor producción de nuevas células T, más diversidad de sus receptores y una mejor respuesta a vacunas y terapias inmunológicas”.

Friedrich, que actualmente lidera el grupo de Hematología e Ingeniería Inmunológica en el Centro Alemán de Investigación Oncológica, subraya que el tratamiento no revierte el envejecimiento biológico ni reconstruye el timo. “Restaura de forma temporal señales inmunitarias que se pierden con la edad. Cuando el tratamiento se interrumpe, los parámetros inmunitarios regresan gradualmente a su estado basal”, explica.

El papel del hígado

En este estudio, el hígado actúa como una fuente temporal de señales inmunitarias. Los autores lo eligieron por su capacidad para producir proteínas incluso en edades avanzadas, por la facilidad para dirigir hacia él el ARNm y por su papel central en la circulación sanguínea, por la que transitan también las células del sistema inmunitario.

Los experimentos se realizaron en ratones de 18 meses de edad, una etapa comparable a la mediana edad en humanos. Para mantener la producción de señales inmunitarias, los animales recibieron varias dosis del tratamiento durante cuatro semanas, lo que se tradujo en un aumento significativo del número y la funcionalidad de los linfocitos T.

El refuerzo del sistema inmunitario _{mejoró la respuesta a la vacunación}. En los ratones tratados previamente, la población de linfocitos T citotóxicos específicos se duplicó tras recibir una vacuna experimental basada en un antígeno modelo, en comparación con animales no tratados de la misma edad.

Además, el tratamiento potenció la respuesta a la inmunoterapia contra el cáncer. En ratones con tumores tratados con un inhibidor de puntos de control inmunitarios, la combinación con esta estrategia se asoció a una mayor supervivencia que el tratamiento oncológico por sí solo.

De cara a una posible aplicación clínica, Friedrich apunta que el refuerzo de la respuesta a las vacunas es el escenario más inmediato. “Las vacunas se administran en ventanas de tiempo bien definidas, y una mejora transitoria del sistema inmunitario encaja bien con ese uso, por ejemplo, para potenciar vacunas estacionales o de recuerdo en personas mayores”, señala a SINC. El equipo prevé iniciar un primer ensayo en humanos en Alemania con pacientes con cáncer hematológico y personas sometidas a trasplantes o terapias celulares, colectivos especialmente vulnerables a las infecciones.

Seguridad y próximos pasos

La estimulación del sistema inmunitario suele plantear dudas sobre posibles efectos adversos, como inflamación excesiva o autoinmunidad. Según Friedrich, en los modelos animales utilizados no se observaron signos de inflamación sistémica, toxicidad hepática ni ruptura de la tolerancia inmunológica.

“El carácter transitorio del tratamiento y la liberación controlada de las señales inmunitarias parecen ser claves para evitar esos efectos”, explica. Aun así, subraya que la seguridad a largo plazo deberá evaluarse con cuidado en estudios posteriores.

Los autores insisten en que se trata de resultados preclínicos y que serán necesarios más trabajos para determinar si este método puede trasladarse a personas de edad avanzada y en qué contextos clínicos podría resultar útil.